原標(biāo)題：康柏西普為何這么牛

康柏西普共同發(fā)明人、主要研發(fā)者俞德超博士（左一）和同事在實(shí)驗(yàn)室。

印象慶陽(yáng)網(wǎng)訊  前不久，我國(guó)研制、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類(lèi)生物新藥康柏西普眼用注射液，獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）準(zhǔn)許在美開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。該消息一經(jīng)報(bào)道，立刻震動(dòng)了整個(gè)醫(yī)藥界：美國(guó)FDA是國(guó)際醫(yī)療審核的最權(quán)威機(jī)構(gòu)之一，國(guó)際藥廠都以獲得其認(rèn)證作為產(chǎn)品的最高榮譽(yù)和品質(zhì)保證，絕大多數(shù)藥品沖擊國(guó)際市場(chǎng)，均從FDA批準(zhǔn)的Ⅰ期和Ⅱ期臨床開(kāi)始——康柏西普此舉創(chuàng)造了我國(guó)新藥研發(fā)的歷史記錄，令業(yè)內(nèi)人士歡欣鼓舞。

康柏西普為何能直通美國(guó)FDAⅢ期臨床？其研發(fā)經(jīng)歷了怎樣的歷程？為我國(guó)的新藥創(chuàng)制提供了哪些可資借鑒的經(jīng)驗(yàn)？圍繞這些問(wèn)題，本報(bào)記者日前獨(dú)家采訪了康柏西普的主要研發(fā)者、共同發(fā)明人——國(guó)家“千人計(jì)劃”學(xué)者、信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理俞德超博士。

開(kāi)發(fā)老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥

國(guó)內(nèi)投資人起初不看好，一聽(tīng)是治療眼疾的藥物，第一反應(yīng)是：“眼藥水”？

　　康柏西普是治療什么病的？

“康柏西普是通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，治療黃斑變性患者并能提高其視力的生物新藥。”俞德超博士告訴記者，眼底病是老年人致盲的重要原因，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視、視網(wǎng)膜血管中心阻塞等。“眼底病導(dǎo)致視力損壞，主要是因?yàn)楫惓５男律茉邳S斑部的視網(wǎng)膜下生長(zhǎng)，成為脈絡(luò)膜新生血管（CNV），最終形成疤痕、損傷視網(wǎng)膜感光細(xì)胞。”

據(jù)俞德超介紹，之前生物藥治療的傳統(tǒng)方法是通過(guò)打激光封堵新生血管，但適應(yīng)這個(gè)方法的病人很少，而且效果不佳、復(fù)發(fā)率較高。“因此，本世紀(jì)初，美國(guó)的許多制藥公司和科學(xué)家試圖采用現(xiàn)代生物技術(shù)開(kāi)發(fā)新型藥物，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），從而阻斷病變新生血管的生長(zhǎng)、治療眼底病。”

1993年，中科院分子遺傳學(xué)博士畢業(yè)的俞德超赴美國(guó)加州大學(xué)博士后站從事藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)研究。博士后工作結(jié)束后，志在研發(fā)新藥的俞德超先后在美國(guó)多個(gè)生物制藥公司擔(dān)任要職、從事研發(fā)工作，并于1997年發(fā)明了全球首個(gè)抗腫瘤病毒類(lèi)藥物“安柯瑞”。2004年，俞德超和合作伙伴研發(fā)出康柏西普的分子結(jié)構(gòu)，并申請(qǐng)了專(zhuān)利。雖然康柏西普和諾華公司研發(fā)的雷珠單抗在作用機(jī)理上有一定相似性，但卻高出一籌：后者僅作用于VEGF-A這一個(gè)靶點(diǎn)，而康柏西普能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等多個(gè)靶點(diǎn)，治療效果會(huì)更好。

“中國(guó)有幾千萬(wàn)眼底病患者，而且人數(shù)逐年上升，但卻無(wú)藥可治。”俞德超說(shuō)，“回報(bào)家鄉(xiāng)父老是我出國(guó)留學(xué)的初衷，當(dāng)時(shí)我就下定決心：用自己的所學(xué)開(kāi)發(fā)出中國(guó)老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，為患者解除病痛。”

“申報(bào)專(zhuān)利后我們就開(kāi)始聯(lián)系國(guó)內(nèi)的投資人，但當(dāng)時(shí)沒(méi)人看好。”回憶起當(dāng)年的情形，俞德超不由笑了：“投資人一聽(tīng)是研發(fā)治療眼疾的藥物，第一反應(yīng)是：‘眼藥水’？那時(shí)國(guó)內(nèi)眼底病無(wú)藥可治、市場(chǎng)幾乎為零，生物藥在國(guó)際上也屬鳳毛麟角，相信能在中國(guó)研發(fā)成功治療眼底病生物藥的人寥寥無(wú)幾。”

　　困難再大也要堅(jiān)持下去

當(dāng)時(shí)條件非常艱苦，眼球注射用藥要求又非常嚴(yán)格，我們都是一步一步摸索著來(lái)

2006年元旦，俞德超告別家人只身回國(guó)，成立了生物制藥公司，組建團(tuán)隊(duì)、投入研發(fā)。

“發(fā)明分子結(jié)構(gòu)只是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步。”俞德超說(shuō)，“從一個(gè)分子結(jié)構(gòu)到藥品，要先開(kāi)發(fā)出細(xì)胞株，再研發(fā)工藝，然后進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的臨床前研究，完成中試后報(bào)批臨床，開(kāi)展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)——發(fā)明分子結(jié)構(gòu)只相當(dāng)于一粒種子剛剛有了胚芽，要想讓它育種出苗、開(kāi)花結(jié)果，還有漫長(zhǎng)的路要走。”

滿懷激情的俞德超全身心投入研發(fā)，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)夜以繼日，花了3個(gè)月時(shí)間，終于從“胚芽”制備出新藥的樣品。

“拿出樣品后要開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)沒(méi)有生物藥研發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，我們甚至找不到可以進(jìn)行臨床前研究的實(shí)驗(yàn)室，研發(fā)屢屢碰壁。”俞德超說(shuō)，最終他找到我國(guó)眼底病學(xué)奠基人、華西醫(yī)院的眼科老專(zhuān)家嚴(yán)密，他對(duì)研發(fā)康柏西普非常認(rèn)可。“嚴(yán)先生介紹了他的關(guān)門(mén)弟子、當(dāng)時(shí)在華西醫(yī)院做博士后的張明，我們一起來(lái)做。”

他們以猴子為模型開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，在使用康柏西普24小時(shí)后就能控制猴子的眼底脈絡(luò)膜出血，效果非常之好。研發(fā)團(tuán)隊(duì)乘勝前進(jìn)、著手做病理、毒理試驗(yàn)。他們找到了華西醫(yī)院國(guó)家藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安評(píng)中心的教授王莉，合作開(kāi)展藥品療效、毒理、藥理、安全評(píng)價(jià)等方面的研究……“當(dāng)時(shí)條件非常艱苦，而眼球注射用藥要求又非常嚴(yán)格，我們都是一步一步摸索著來(lái)。經(jīng)過(guò)大家的共同努力，終于在2006年夏天完成了臨床前研究。”

　　科學(xué)的監(jiān)管至關(guān)重要

國(guó)家藥審中心不避嫌疑，首次派出資深審查員到企業(yè)，與研發(fā)人員一起討論完善臨床方案

“我們?cè)?006年7月向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CDE）申報(bào)臨床，6個(gè)月之后就拿到了臨床批文——這在當(dāng)時(shí)是很不容易的。”俞德超解釋說(shuō)，那時(shí)候他們做出的臨床用制劑（代號(hào)為KH902）還比較初級(jí)：尚不能讓細(xì)胞懸浮在培養(yǎng)液中，只能讓細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)；細(xì)胞株的產(chǎn)量只有0.4克/升，純度也不高。“在這種情況下，CDE認(rèn)真核查了我們的研究資料，并基于科學(xué)的判斷允許我們?cè)谂R床中進(jìn)一步探索、完善，體現(xiàn)出對(duì)新藥研發(fā)規(guī)律的充分尊重。”

不僅如此，CDE還不避嫌疑，首次派出資深審查員到企業(yè)，和研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)座談會(huì)、一起討論完善臨床方案。“之前我國(guó)做的臨床試驗(yàn)絕大部分是仿制藥，由于有原研藥作參考、臨床試驗(yàn)方案都是現(xiàn)成的，仿制藥的臨床只要‘照葫蘆畫(huà)瓢’就行了。”俞德超說(shuō)，創(chuàng)新藥則完全不一樣，臨床方案的每一個(gè)步驟、每一個(gè)環(huán)節(jié)都需要重新設(shè)計(jì)，每一步都需要交流、討論、完善，一旦錯(cuò)了就可能前功盡棄。“CDE專(zhuān)家的積極參與幫了我們大忙，他們豐富的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)使我們少走了彎路、規(guī)避了風(fēng)險(xiǎn)。”

Ⅰ期臨床試驗(yàn)依然在華西醫(yī)院張明主持下開(kāi)展。“我記得特別清楚，2007年5月17日，我正帶領(lǐng)大家在操場(chǎng)上搞團(tuán)隊(duì)建設(shè)活動(dòng)，忽然接到張明打來(lái)的電話：‘俞博士，看見(jiàn)了！看見(jiàn)了！臨床試驗(yàn)的第一個(gè)病人打針后第二天就能看見(jiàn)東西、自己走路了！’”俞德超的興奮之情溢于言表。

此后的臨床試驗(yàn)進(jìn)展非常順利：上海第一人民醫(yī)院眼科主任許訊主持了Ⅱ期，北大醫(yī)院眼科主任黎曉新主持進(jìn)行了Ⅲ期。三期臨床試驗(yàn)共花了48個(gè)月，大部分入組病人的視力都得到不同程度的提高。

　　臨床始終堅(jiān)持國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)

聘請(qǐng)全球知名專(zhuān)家成立醫(yī)學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)，還聘請(qǐng)美國(guó)專(zhuān)家來(lái)中國(guó)培訓(xùn)醫(yī)生護(hù)士，建立了兩大國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

“我們?cè)陂_(kāi)展臨床試驗(yàn)之前就確立了采用國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)的思路，并在三期的臨床試驗(yàn)全過(guò)程貫徹始終，一點(diǎn)兒都不含糊。”俞德超認(rèn)為，開(kāi)發(fā)新藥就要為全球患者服務(wù)，要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，就必須按國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確。

他通過(guò)論文檢索，找到了國(guó)際上開(kāi)發(fā)眼底病藥物的6位頂尖科學(xué)家，發(fā)郵件邀請(qǐng)他們參與臨床研究；之后，又聘請(qǐng)了3位國(guó)內(nèi)權(quán)威眼科專(zhuān)家，成立了研發(fā)醫(yī)學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)，請(qǐng)他們一起為康柏西普的臨床研究出謀劃策、審核把關(guān)。

“更為重要的是，我們花大價(jià)錢(qián)聘請(qǐng)美國(guó)專(zhuān)家深入臨床一線培訓(xùn)指導(dǎo)，幫忙建立了檢驗(yàn)治療眼底病效果的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)——這是我最驕傲的。”據(jù)俞德超介紹，除了安全性，評(píng)價(jià)眼底病新藥的療效有兩個(gè)重要指標(biāo)：一是看治療后患者的視力有無(wú)提高、提高了多少，二是治療后患者的視網(wǎng)膜是否變薄、恢復(fù)到發(fā)病之前的厚度。

為統(tǒng)一視力檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、避免人為因素的干擾，俞德超聘請(qǐng)了國(guó)際知名專(zhuān)家博蓋爾博士來(lái)中國(guó)，培訓(xùn)參加臨床研究的醫(yī)生、護(hù)士，考試合格后頒發(fā)證書(shū)，沒(méi)有證書(shū)的不能參加臨床。為確保視網(wǎng)膜掃描結(jié)果的準(zhǔn)確性，他聘請(qǐng)了美國(guó)威斯康星大學(xué)影像中心的醫(yī)生羅納德·丹尼斯博士，到中國(guó)指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何檢測(cè)視網(wǎng)膜厚度，掃描出來(lái)的片子也都通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)發(fā)到該中心，由他自己讀片。“參與三期臨床和雙盲試驗(yàn)的醫(yī)院有30多家，上千份影像資料都是由羅納德·丹尼斯博士一個(gè)人讀的，確保了標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一和結(jié)果的準(zhǔn)確。”

　　研發(fā)過(guò)程獲得國(guó)際認(rèn)可

成為第一個(gè)在美國(guó)之外研發(fā)出的高端生物藥

2013年12月4日是俞德超終生難忘的日子：康柏西普歷經(jīng)近8年的研發(fā)與試驗(yàn)，終于獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，成功上市。

由于具備結(jié)合力強(qiáng)、親和力高、半衰期長(zhǎng)、藥物代謝特性好等特點(diǎn)，康柏西普的療效明顯好于進(jìn)口的雷珠單抗，而且價(jià)格也便宜很多。因此，該藥上市后不久就得到醫(yī)生的認(rèn)可和患者的青睞，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率已超過(guò)50%，并打破了國(guó)外專(zhuān)利藥物在專(zhuān)利期內(nèi)不降價(jià)的傳統(tǒng)：2016年7月，全球眼科藥物領(lǐng)域引領(lǐng)者諾華公司在雷珠單抗還有10年專(zhuān)利期的情況下主動(dòng)降價(jià)，其在中國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售價(jià)格由原來(lái)的每支9800元下降到7200元。

“嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、國(guó)際化的研發(fā)過(guò)程，也讓康柏西普獲得了國(guó)際認(rèn)可。”俞德超介紹說(shuō)，康柏西普成為中國(guó)有史以來(lái)唯一一個(gè)由世界衛(wèi)生組織藥物命名委員會(huì)命名的創(chuàng)新藥物，相關(guān)研究成果被《自然藥物研發(fā)通訊》向全球醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)介紹。2014年2月在美國(guó)舉行的第十一屆新生血管年會(huì)上，康柏西普獲得在場(chǎng)約300位全球頂尖眼底病專(zhuān)家的一致認(rèn)可，大會(huì)主席菲利普·羅森菲爾德博士激動(dòng)地說(shuō)：“這是一個(gè)重要的時(shí)刻，請(qǐng)關(guān)注來(lái)自中國(guó)的力量！康柏西普是第一個(gè)在美國(guó)之外研發(fā)出的高端生物藥。”

“回顧康柏西普的研發(fā)過(guò)程就不難發(fā)現(xiàn)：新藥研發(fā)其實(shí)沒(méi)有什么‘奧秘’可言，也沒(méi)有任何捷徑可走。”俞德超笑著說(shuō)，“只有不怕困難、高起點(diǎn)創(chuàng)新，并嚴(yán)格按照新藥研發(fā)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一步一個(gè)腳印地踏實(shí)努力，才是正途。”